Вы здесь

Все на борьбу со старостью

пятница, 27. февраля 2015 - 16:15

Вообще-то стоило бы начать с вопроса: «Что общего между старостью и островом Пасхи?» - но этикет требует сначала сообщить очередную новость. Новость такова: в результате трехлетних исследований ученые Института исследования старения в Навахо (Калифорния) обнаружили, что добавление в пищу дрожжей, червей и плодовых мушек ибупрофена (это распространенное средство против боли и воспалений) благотворно сказывается на этих трех видах живых организмов, увеличивая длительность их жизни в среднем на 15%.

К сожалению, эта новость именно очередная – в том смысле, что она последняя по времени в ряду аналогичных новостей, которые на протяжении последних лет то и дело появляются на страницах мировой печати, обещая быструю победу над старением. Перечислю лишь некоторые. В 2008 году профессор Тёрнер из университета штата Виргиния создал вещество МК-677 (аналог гормона роста), которое восстанавливает 20% мышечной массы, утраченной с возрастом. В 2009 году ученые университета Тафта успешно улучшили когнитивные показатели состарившихся мышей с помощью ореховой диеты (человеческий эквивалент – 6-7 орехов в день). Затем было показано, что метформин (лекарство от диабета) удлиняет жизнь взрослых мышей на 5%. В том же году биологи из Калифорнийского университета успешно восстановили «юношескую свежесть» мышечных клеток, взятых у людей в возрасте 68-74 лет, обработав эти клетки в пробирке раствором активированной азотом протеин-киназы. В 2010 году профессор де Пиньо из Гарварда сообщил об успешном омоложении мышей с помощью вещества, подобного эстрогену, включающего в организме старой мыши спящий ген теломеразы (белка, удлиняющего теломеры). Упомяну еще для полноты картины успехи в борьбе со старением, полученные с помощью дифференцирующего ростового фактора (GDF11), найденного в крови молодых мышей.

В 2013 году биологи Вагер и Ли из Бостона показали, что введение этого фактора старым мышам уменьшает у них утолщение сердечной мышцы, обычно сопровождающее старение, а в 2014 году в аналогичном эксперименте Лида Катсимпарти из Гарварда заметила более быстрый рост новых нейронов у пожилых мышей и улучшение их обоняния. Тогда же ученые из Гарвардской медицинской школы нашли, что изъятие из диеты дрозофил и червей двух веществ (аминокислот) - метионина и цистеина - увеличивает длительность их жизни, а та же диета у мышей приводит к увеличению выработки их клетками сероводорода H2S (он производится в организме в ничтожных количествах), в результате чего у мышей активируется иммунная система. И вот теперь оказывается, что вся сила в ибупрофене.

Внимательное чтение вышеприведенного списка может вызвать естественный вопрос: почему ученые ищут пути победы над старостью с помощью дрожжей, мушек и червей, в крайнем случае мышей. Нас ведь не мышиная старость беспокоит, а наша собственная, человеческая!

Ответ на этот вопрос ведет нас прямиком в глубину проблемы. Дело в том, что ученые вовсе не отлынивают от своей основной задачи. Они давно уже пытаются разгадать загадки старения, и именно старения людей. Ведь человеческая старость не просто печальна сама по себе. Она еще и влечет за собой целый ряд мучительных болезней. Например, вероятность болезни Альцгеймера удваивается каждые 5 лет после 65. Аналогично растет с возрастом риск рака, диабета, почечных и сердечных заболеваний. И хотя успехи медицины резко увеличили длительность жизни, но эта продленная старость зачастую становится одной долгой борьбой со многими возрастными недугами. Наверное, было бы куда важнее найти способ разом отодвинуть старость, чем лечить каждую старческую болезнь по отдельности.

Но чтобы отодвинуть старость, нужно понимать ее причины. А искать эти причины в опытах на людях невозможно - слишком велика длительность человеческой жизни. И даже на мышах и крысах изучать роль того или иного фактора в старении не так уж удобно - они тоже живут по 2-3 года. Поэтому не случайно все ранние теории старения были во многом умозрительными. Первой из них была предложенная 50 лет назад Харманом теория свободных радикалов, или оксидантов, ныне в значительной мере отброшенная. Позже в моду вошло объяснять старение спадом уровня гормона роста. Затем главной причиной старения было объявлено сокращение кончиков наших ДНК - теломеров. И каждая такая мода немедленно порождала соответствующие антивозрастные терапии, которые не только не приносили никакой пользы, но и несли в себе риск вреда. Не говоря уже о всяких таблетках и пилюлях.

Исследование процесса старения явно требовало новых моделей, на которых его можно было бы просто и быстро изучать, и поэтому подлинной революцией стало открытие в середине 1990-х годов трех видов организмов, которые оказались пригодны для этого, – дрожжевых клеток, круглых червей-нематод (в частности, C. elegans) и плодовых мушек-дрозофил. Эксперименты с ними вскоре показали, что старение неразрывно связано с ростом и размножением. Когда внешние условия таковы, что способствуют росту, скорость размножения растет – и одновременно растет скорость старения. И наоборот: в ситуации скудости ресурсов замедляется и размножение, и старение, словно бы для того, чтобы пережить трудные времена. Это открытие объяснило установленный за 70 лет до того (и позднее подтвержденный в сотнях исследований) факт положительного влияния низкокалорийной диеты на длительность жизни. Биохимические исследования показали, что такая диета благотворно действует на многие клеточные процессы, связанные с темпом роста и длительностью жизни. И вот тут при детальном исследовании этих связанных в сложные цепочки процессов был сделан реально важный, многообещающий шаг. Был обнаружен некий белковый комплекс, позднее получивший название mTOR, который дает сигналы на запуск важнейших реакций, связанных с процессом старения, через свое влияние на скорость образования новых белков, на активность работы митохондрий, на эффективность уничтожения поврежденных биомолекул, другие процессы, связанные с ростом: mTOR так эффективно влияет на рост, что, например, от его количества в пчелиной личинке зависит, станет она царицей или обычной рабочей особью. Выявление этого комплекса было важным потому, что вскоре вывело исследователей на один из самых многообещающих на данный момент путей борьбы со старением – с помощью рапамицина.

Сам рапамицин был открыт независимо от работ по старению. Это вещество было синтезировано учеными фирмы "Пфиццер" на основе токсина, вырабатываемого бактерией Streptomyces hygroscopicus. Токсин этот был случайно обнаружен в одном из образцов почвы, доставленных канадской экспедицией 1960 года, отправившейся на поиски новых лекарственных растений на остров Пасхи (по-туземному Рапа-Нуи, отсюда - рапамицин). В 1970 году бразильские ученые (Вазина и др.) выделили токсин S. hygroscopicus из одного из таких образцов и обнаружили его высокую антигрибковую эффективность. А последующие эксперименты на мышах показали, что мишенью этого токсина в клетках является вышеупомянутый белковый комплекс, работу которого по стимуляции роста он подавляет. Поэтому комплекс получил название «mammalian Target оf Rapamycin» (сокращенно mTOR), по-русски «мишень рапамицина у млекопитающих» (хотя на самом деле этот же mTOR является мишенью рапамицина и у мух, и у червей, и даже у дрожжей).

Поначалу основные надежды на рапамицин были связаны с его антигрибковыми возможностями, но когда выяснилось, что он подавляет деление и рост клеток, а также иммунную систему организма, его применение ограничилось теми ситуациями, когда нужно подавить иммунное отторжение (например, при пересадке органов или при шунтировании сердца). Однако способность рапамицина эффективно подавлять рост привлекла внимание исследователей старения, и тут первые же опыты (2004 год и далее) показали, что это вещество увеличивает продолжительность жизни тех самых дрожжей, червей, дрозофил и даже мышей на многие проценты, а то и десятки процентов. Оказалось, что введение рапамицина в корм подопытных организмов существенно замедляет появление возрастных изменений в сердце, печени и т. п., то есть замедляет старение в целом. Одновременно рапамицин продемонстрировал выгодное отличие от другого нашумевшего «средства против старения» - ресвератрола (вещества, выделенного из красного вина). Ресвератрол тоже оказался эффективным в удлинении жизни, но только дрожжей и дрозофил. Уже на мышей он такого влияния не оказал.

Разумеется, человек не мышка и тем более не мушка. Человеческое старение представляет собой более сложный процесс. Однако, с другой стороны, эволюционный разрыв между человеком и мышью куда меньше, чем между той же мышью и дрожжевой клеткой, а рапамицин, тем не менее, равно действует на обе последние модели. Это его действие, как уже говорилось, обусловлено тем, что и у мышей, и у дрожжей в старении активно участвует белковый комплекс mTOR. Если бы удалось доказать, что этот комплекс участвует в старении и у людей, это позволяло бы думать, что рапамицин может быть полезен также в борьбе со старением человека. Чтобы проверить, так это или нет, группа ученых нью-йоркского Института исследования старения (Джоан Манник и др.) решила поставить соответствующий эксперимент и в самом конце 2014 года сообщила о его результатах в журнале Science Translational Medicine.

Разумеется, эксперимент был крайне осторожным. Испытывался не сам рапамицин, который, как уже говорилось, имеет опасные побочные действия, а родственное ему вещество RAD001, которое тоже подавляет работу комплекса mTOR. Экспериментаторы ставили целью проверить, влияет ли это вещество на некоторые известные проявления человеческой старости. В первой своей проверке в качестве такого признака они выбрали ответ организма на противогриппозную вакцину. В ходе длившегося несколько недель клинического испытания группа из 200 мужчин и женщин 65 лет и старше получала RAD001, и в результате выработка противогриппозных антител после введения вакцины оказалась в этой группе на 20% выше, чем в контрольной группе, которая этого вещества не получала. Во втором опыте проверялись некоторые особенности иммунных Т-клеток (лимфоцитов) в обеих группах. Обычно с возрастом на этих клетках появляются специфические белки, которые способствуют приближению запрограммированной клеточной смерти, в данном случае - смерти этих лимфоцитов (что снижает иммунную защиту старческого организма). В эксперименте нью-йоркских ученых число таких Т-клеток, обреченных на смерть от старости, в подопытной группе оказалось намного меньше, чем в контрольной.

Эти результаты говорят о том, что вещество, подавляющее работу комплекса mTOR, тормозит некоторые (в данном случае иммунологические) проявления старости. Это означает, что не только у низших организмов, но и у людей процесс старения, по всей видимости, тесно связан с работой комплекса mTOR. Поэтому можно надеяться, что рапамицин, который особенно эффективен в подавлении этого комплекса, окажется способен произвести существенное и благотворное воздействие на пожилых людей. Разумеется, проверить это станет возможно, только когда рапамицин удастся сделать безопасным. Однако первый маленький, но многообещающий шаг уже сделан.

Рафаил Нудельман
"Окна", 19.02.2014