Упрямый Альцгеймер

Как уже сказано, А-бета в отличие от АПП - это короткие молекулы, состоящие из нескольких десятков звеньев. 90% среди них составляет А-бета - 40, у которой сорок звеньев, и примерно 10% - это А-бета - 42. Оба эти вида аномальны в том смысле, что имеют тенденцию жадно сцепляться с себе подобными, образуя группы (олигомеры) по 2-6 молекул в каждой. Но сцепляются они по-разному. Грубо говоря, молекула А-бета - 40 может сцепляться с себе подобной почти по всей своей длине. А вот два лишних звена молекулы А-бета - 42 изгибают ее конец наподобие головной шпильки, и это ведет к тому, что две А-беты - 42 легче сцепляются концами. Поэтому их олигомеры выглядят как цепочка из 2-6 молекул.

На первом этапе жизни все такие олигомеры еще растворимы. Но затем наступает второй этап: олигомеры А-бета - 42 в свой черед сцепляются друг с другом и постепенно образуют длинные нерастворимые волокна, которые в конце концов запутываются в клубок, захватывая попутно и олигомеры А-бета - 40. В этот клубок, возникающий на мембране нейрона, попадают также омертвевшие вспомогательные клетки мозга, прибывшие на место повреждения, и так образуется та амилоидная бляшка, с которой начинается болезнь Альцгеймера.

Важную роль в ее появлении играет нерастворимость волокон А-бета - 42. Дело в том, что в мозгу циркулирует спинномозговая жидкость, которая постепенно смывает растворимые амилоиды. Правда, эта жидкость циркулирует только в некоторых полостях мозга. Но в 2013 году были опубликованы итоговые результаты многолетних исследований группы профессора Недергаарда из США, которые показали, что в мозгу есть и другая, намного более эффективная, охватывающая весь его объем дренажная система, очень похожая на лимфатическую очистительную систему организма (она получила название глимфатической системы). Так что смывание растворимых амилоидов происходит во всем объеме мозга. Однако нерастворимые отложения волокнистых А-бета - 42 такому смыву не поддаются. А превратившись в амилоидные бляшки, они начинают убивать нейроны.

Что же нового внесли в эту картину исследования 2013 года? Прежде всего следует отметить работы калифорнийского биолога Малинова и его коллег. Они показали, что молекулы АПП выходят на поверхность нейрона вблизи его синапсов (так называются места контакта данного нейрона с его соседями). К аналогичному выводу пришла и группа Карлы Шац из Гарварда. Это проливает новый свет на загадочную тягу некоторых молекул АПП выдвинуться наружу из нейрона. Возможно, они от рождения помечены так делать, потому что призваны выполнять какую-то функцию в передаче и приеме сигналов через синапсы. Какая это может быть функция? Намек на ответ дали в минувшем году исследования Клайна из Иллинойса. Он показал, что превращение АПП в амилоид ведет к повышению концентрации ионов кальция внутри нейрона. А известно, что ионы кальция, входя в нейрон, вызывают выделение из него особых веществ - нейротрансмиттеров, которые переносят нервный сигнал через синапс к следующему нейрону. Не исключено, что АПП как-то регулирует количество входящего в нейрон кальция.

Две работы минувшего года сделали более понятным другой процесс - образование амилоидных бляшек. Группа профессора Добсона из Оксфорда детально проследила отдельные этапы этого процесса и показала, что он начинается с появления нескольких аномальных волокон А-беты, которые растут из одной какой-то точки нейронной поверхности, образуя микроклубки, которые поначалу остаются вполне растворимыми. Но когда число этих микроклубков достигает некоего критического уровня, начинается лавинообразная цепная реакция их слипания в плотные нерастворимые образования. Работа американского исследователя Бэйтмена дала ответ на вопрос о том, что может быть инициатором такой лавины. Измерив количество растворимых олигомеров А-беты в спинномозговой жидкости здоровых мышей и мышей с БА, Бэйтмен обнаружил, что во втором случае этих зародышей амилоида существенно меньше. Это позволяет думать, что одной из причин перехода олигомеров за критический уровень может быть их недостаточный смыв с поверхности данного нейрона.

Еще одна важная область, где в минувшем году наметилось существенное продвижение, связана с вопросом о том, каким именно образом амилоидные бляшки убивают нейроны. Эксперименты 2013 года дали основание выдвинуть несколько возможных ответов на этот вопрос. По мнению вышеупомянутого Клайна, постоянное наличие амилоида на поверхности нейрона ведет к тому, что кальциевые каналы его мембраны постоянно открыты и в нейрон поступает смертельно опасное количество кальция (такую гипотезу БА впервые предложил когда-то биолог Завен Хачатурян). Однако калифорнийский исследователь Глаббе на основании своих опытов выдвинул иную гипотезу. Его результаты как будто бы показывают, что в присутствии амилоида открыты все виды ионных каналов, и нейрон, борясь с чрезмерным притоком ионов, растрачивает всю энергию и погибает от истощения.

Другая группа гипотез о причинах гибели нейронов при БА связана не с ионами, а с упомянутым выше белком «тау», к которому я обещал вернуться. Если помните, клубки его испорченных молекул тоже обнаруживаются в амилоидных бляшках. Некоторые биологи (как, например, Карен Дафф из Колумбийского университета) считают даже, что именно эти нейрофибриллярные клубки испорченных молекул «тау» являются главными виновниками БА: они распространяются по мозгу, направляясь к тем нейронам, которые уже ослаблены бета-амилоидными отложениями, и вызывают в них порчу их "тау". Иными словами, клубки А-бета играют всего лишь роль меток, привлекающих к уже ослабленному ими нейрону его настоящих убийц.

Действительно, молекулы "тау" в своем нормальном, не амилоидном виде играют такую важную роль в жизни нейрона, что их порча может стать причиной его гибели. Нейроны, как и всякие иные клетки, имеют своего рода скелет, образованный наружными и внутренними актиновыми волокнами. Наличие такого скелета позволяет клетке сохранять объем, передвигаться и передвигать внутри себя по актиновым «рельсам» различные молекулы. Молекулы "тау" обвивают актиновые волокна, тем самым укрепляя клеточный скелет. Порча молекул "тау" (она вызывается чаще всего избытком фосфора в клетке) ведет к искажению их формы и склеиванию друг с другом в нейрофибриллярные клубки, а это несомненно нарушает прочность клетки.

Как может зарождаться такой процесс? В работе доктора Муку и его коллег из Калифорнийского университета было показано, что кроме избытка фосфора его возможным инициатором может быть также накопление бета-амилоида на поверхности нейрона. Оно вызывает порчу молекул "тау" внутри нейрона, те образуют свой клубок, и нейрон из-за этого погибает. Более сложным выглядит тот же процесс в гипотезе, предложенной профессором Карлой Шац из Гарварда. На основании своих экспериментов она утверждает, что механизм порчи нейрона связан с порчей актина, но не через белок "тау", а в силу того, что в присутствии амилоидных бляшек увеличивается активность некого фактора (кофилина), непосредственно разрушающего актиновые волокна. «А где нет актина, - справедливо говорит Шац, - там нет синапса», то есть нет передачи нервного сигнала.

Тем не менее порча молекул "тау" представляется большинству ученых более вероятной причиной гибели нейронов. Это подтверждается другими работами 2013 года. Так, группа Фини из Массачусетса обнаружила, что порча белка "тау" вызывает нарушение нормальной динамики митохондрий (особых телец внутри клетки, в которых происходит выработка всей необходимой клетке энергии). Митохондрии в клетке обладают некой автономией – они способны соединяться и делиться. В опытах Фини обнаружилось, что порча белка "тау" влечет за собой порчу тех актиновых «рельсов», по которым к митохондриям поступает необходимый для деления материал, а это приводит к уменьшению числа делений, то есть общего числа митохондрий, что естественно влечет за собой и соответствующий спад выработки энергии в клетке. А вот профессор Буш из Мельбурна показал, что порча белка "тау" первым делом влечет за собой опасное накопление в нейроне атомов железа, и на этом основании считает, что не митохондрии, а именно накопление железа – последний гвоздь в гроб нейрона. (Справедливости ради следует отметить, что еще одно исследование 2013 года, проведенное в Канаде, привело к выводу, что в условиях порчи "тау" в нейронах накапливается также медь, поэтому и она тоже может быть причиной их отравления).

Обилие разноречивых гипотез говорит о широком размахе исследований в данной области. Оно и понятно: обнаружение виновника гибели нейронов при БА могло бы дать ключ к поиску веществ, противодействующих этой гибели. К сожалению, приходится констатировать, что при наличии сразу нескольких многообещающих возможностей к единодушию в вопросе о главном виновнике ученые пока еще не пришли, хотя и чувствуется, что они на подходе к чему-то. Впрочем, вполне может оказаться, как это бывает во многих других заболеваниях, что выход нейрона из строя вызван не одной, а несколькими взаимосвязанными причинами.

Интересные результаты были получены в минувшем году также в вопросе о топографии БА. Ученые обнаруживают очаги БА с помощью метода меченой глюкозы. Глюкоза – это главная пища мозга, поскольку ее переработка поставляет ему всю необходимую для работы энергию, и мозг (который является главным потребителем энергии в организме) – очень активный потребитель глюкозы. Методы визуализации мозговых процессов – всем известный fMRI, а также PET и другие - как раз основаны на том, что делают видимыми места активного метаболизма (т. е. активного потребления и переработки глюкозы) в мозгу. И напротив, обнаружение мест, где метаболизм аномально низок, указывает, что нейроны на этом участке не функционируют. Это позволяет выявить очаги БА порой даже раньше, чем клинический анализ.

Такого рода исследование метаболизма мозга было проведено в минувшем году группой профессора Скотта Смолла из Нью-Йорка. Оно показало, что одной из первых жертв БА становятся нейроны т. н. обонятельного мозга. В общем виде это было известно и ранее. Но группа Скотта внесла важное уточнение. Ее исследование впервые показало, что болезнь начинается в том специфическом участке обонятельного мозга, который является преддверием гиппокампа. Этот участок мозга отвечает за консолидацию долговременной памяти и тот факт, что БА начинается у самой «двери в память». Неудивительно, что нарушение долговременной памяти становится первым клиническим признаком БА.

К сожалению, пока неизвестно, почему болезнь начинается именно здесь, почему именно в этом участке мозга нейроны более всего уязвимы для амилоидов. Зато уже известно, куда направляются отсюда линии распространения болезни. Эксперименты минувшего года подтвердили установленный ранее факт ее распространения не по анатомически удобным путям, а по направлениям функциональной связи отдельных участков мозга. Из обонятельного мозга и гиппокампа болезнь прежде всего переходит в амигдалу (орган, отвечающий за эмоции, инстинкты и мотивацию поведения), в таламус (управляющий сном, бодрствованием и сознанием) и в другие участки, которые все вместе отвечают преимущественно за эмоциональную (в противоположность логико-когнитивной) сторону человеческого существования, а затем устремляется в теменную часть мозга, где сосредоточены участки, отвечающие за сознание собственного «я», за представление о других как о себе подобных, и так далее. Наложенная на схему, эта картина первичных очагов БА почти точно совпадает с картиной дефолтной системы мозга (сокращенно ДСМ).

Это название было предложено в 2001 году американским исследователем Маркусом Райхле для обозначения открытой им системы отдельных участков мозга, которые работают, когда мозг не работает, т. е. не решает какую-либо узкую конкретную задачу. Уже давно было подмечено, что мозг в состоянии такого ленивого бодрствования почему-то потребляет больше энергии, чем при решении узких задач, и при этом его активность меняется специфически медленными волнами. Находясь в дефолтном состоянии, мозг практически изолирован от внешних сигналов (в первую очередь от визуальных) и «блуждает», так сказать, «сам по себе», чуть ли не бессознательно. Многие ученые связывают это состояние с творчеством. Другие говорят, что в этом состоянии мозг перебирает и придумывает различные реакции на возможные будущие ситуации (что очень важно для выживания). Как бы то ни было, можно понять, почему некоторые ученые называют БА болезнью дефолтной системы мозга. (Кстати, такими же болезнями считаются аутизм и шизофрения.) Понятно также, почему в этой системе одну из важнейших ролей играет гиппокамп.

Внутренняя работа мозга требует непрерывного обращения к содержимому памяти, т. е. к гиппокампу. Мозг как бы играет с информацией, хранящейся в памяти, создавая из ее кусочков мозаику все новых комбинаций и присматриваясь, нет ли в них чего-то важного, нового и интересного. Последствия порчи гиппокампа неизбежно распространяются по всем частям ДСМ.

Открытия 2013 года по-прежнему оставили незавершенным вопрос о том, как БА знает, где ей начинаться и куда распространяться, но они внесли существенный вклад в понимание третьей стороны проблемы – механизма этого распространения. Эти открытия были обобщены в фундаментально важной, на взгляд многих комментаторов, статье двух ведущих специалистов по БА, американца Лари Уолкера и немца Матиаса Юккера, опубликованной в сентябре 2013 года в журнале Nature. В этой работе авторы впервые провели последовательный анализ странных сходных особенностей многих нейродегенеративных болезней, начиная с болезней Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона и кончая болезнью Лу Герига (она же боковой амиотрофический склероз), которой страдает знаменитый физик Стивен Хокинг.

Для всех этих болезней характерно появление в мозгу агрегатов испорченных (амилоидных) белков, которые затем распространяются от нейрона к нейрону. В случае БА такими испорченными белками являются А-бета и "тау", в случае таупатий – "тау", в случае болезни Паркинсона и слабоумия, вызванного повреждением телец Леви, - белок альфа-синуклеин, в случае болезни Хантингтона – белок хантигнтин и в случае болезни Лу Герига – белок супероксид дисмутаза. Что особенно интересно – все эти заболевания начинаются с появления небольших растворимых групп олигомеров, которые, как показывают многочисленные эксперименты, способны выделяться из исходного нейрона в небольших пузырьках, переходить из него через синапсы в соседний нейрон и вызывать в нем появление таких же комплексов.

Этот механизм распространения, пишут авторы, очень похож на распространение инфекции, с той разницей, что «семена заразы» здесь не микробы или вирусы, а испорченные белки. Такого рода «заражение», продолжают они, известно науке по группе других болезней – коровьего бешенства (точнее, губчатой энцефалопатии) у животных, болезни Крейтцфельдта - Якоба и сходных с ней у людей, которые вызываются т. н. прионами, точнее испорченными прионами. Название «прионные болезни» дал этой группе в 1982 году американский биолог Стенли Пружинер, который показал, что испорченный прион, т. е. неправильно закрученная форма нормального белка приона, возникшая в одной какой-то клетке мозга, заражает другие клетки особым способом. Войдя в клетку, где есть нормальные прионы, и встретившись с одним из них, она каким-то образом заставляет его скрутиться подобно ей, т. е. неправильно. Теперь эти два испорченных приона способны заразить два здоровых, и их станет четыре. Так начинается лавина, приводящая к гибели данной клетки и к высвобождению из нее множества испорченных прионов, устремляющихся заражать следующие клетки.

Именно так, по мнению Уолкера и Юккера, распространяются БА и ей подобные болезни. Семена-олигомеры испорченных белков А-бета, "тау", альфа-синуклеина и других движутся от нейрона к нейрону и всюду, куда они попадают, перестраивают молекулы им подобных белков по своему подобию, служа им «моделью для порчи» (template). Авторы доказывают это свое утверждение, обобщая результаты многочисленных работ по искусственному заражению мышей такими «семенами». Они признают, что такие «семена» могут индуцировать образование новых испорченных белков и их агрегатов также каким-то иным способом, с помощью какого-то иного агента, но, тщательно проанализировав детали соответствующих экспериментов, приходят к выводу, что эти детали убедительно говорят в пользу прионного механизма.

Чем важна эта новая идея? Своей объединяющей силой. Гипотеза общего – прионного - характера большой группы мозговых болезней может стимулировать совершенно новые пути поиска борьбы с ними. На этой оптимистической ноте в самый раз закончить этот затянувшийся рассказ.

Рафаил Нудельман
"Окна", 27.02.2014