Мочегонный сюрприз

Его заинтересовало, как может одно и то же вещество оказывать противоположные воздействия на нейрон. Детальное изучение показало, что виной всему – сам нейрон, его разное состояние в эмбриональном и взрослом мозге. Дело в том, что действие ГАМК в действительности всегда одно и то же: когда это вещество соединяется со специальным местом на нейроне - ГАМК-рецептором (то есть посадочным местом для молекул ГАМК), в стенке нейрона открывается крохотная пора, отверстие для прохода ионов, или ионный канал. То отверстие, которое открывается по сигналу (приходу) ГАМК, - это канал для прохода отрицательно заряженных ионов хлора. По этому каналу ионы хлора могут входить в нейрон, а могут и выходить – все зависит от соотношения заряда иона и заряда оболочки нейрона. Так вот, оказывается, в дородовом состоянии, когда идет процесс образования и роста нейронов, это соотношение таково, что под влиянием ГАМК поток хлора идет из нейрона наружу, в результате заряженность нейрона увеличивается и он легче возбуждается. Поэтому здесь ГАМК работает на возбуждение. Напротив, во взрослых нейронах это соотношение таково, что поток ионов хлора, появляющийся под влиянием ГАМК, направлен внутрь нейрона. Поэтому хлора там становится больше, а это приводит к спаду заряженности нейрона, и ему становится труднее возбуждаться, то есть ГАМК оказывает тормозящее воздействие. Иными словами, после родов происходит переключение потока хлора и, соответственно, переключение роли ГАМК.

Любопытно, что сразу после рождения состояние нейронов у младенца остается на некоторое время таким же, как в утробе матери, и ГАМК все это время продолжает помогать возбуждению нейронов; и лишь по мере созревания нейронов и воздействия других «мозговых гормонов», в частности окситоцина, состояние взрослеющих нейронов меняется, и ГАМК начинает их тормозить. Но к этому времени созревшие нейроны уже производят достаточно глутамата, который сменяет ГАМК в роли возбудителя, и потому у взрослых людей ГАМК уже работает только на торможение. Так что мозг взрослого человека и мозг младенца в утробе матери – это, как говорили в Одессе, две большие разницы. И не только в отношении работы ГАМК, - есть еще десятки не менее важных различий.

Но вернемся к нашим баранам. Если вдуматься в вышесказанное, становится понятно, почему эти факты подтолкнули Бен-Ари к исследованию аутизма. Аутизм, как известно, характеризуется среди прочего определенной заторможенностью нервных процессов, проще говоря – излишним торможением. И развивается оно в самом раннем детстве, то есть вскоре после рождения. Это наводит на такую мысль: не может ли быть, что у таких детей торможение нервных процессов начинается уже в утробе матери? И если так, то не может ли причиной этого быть какое-то нарушение в работе ГАМК? Ведь в утробе матери ГАМК возбуждает нейроны, выводя из них лишние ионы хлора, и это готовит развивающиеся нейроны к их будущей работе во взрослом мозге. А если это возбуждение нарушено, то есть хлор не выводится из нейронов в нужном темпе, то избыток хлора слишком рано, еще до родов, начинает тормозить правильное развитие нейронов. И в результате ребенок рождается «предуготовленным» к аутизму.

Как проверить такую догадку? Надо предотвратить излишнее поступление хлора в нейроны и посмотреть, влияет ли это на проявления аутизма. Вещество, энергично тормозящее потоки хлора через клеточные мембраны, уже существует: это диуретик (мочегонное) буметанид. В 2010 году Бен-Ари в течение трех месяцев вводил его пяти грудным младенцам с явными признаками раннего аутизма, и ему показалось, что это действительно оказывает какое-то положительное действие. В 2012 году он провел еще более широкое клиническое испытание: с разрешения родителей отобрал 60 детей в возрасте от 3 до 11 лет с признаками аутизма на разном уровне и случайным образом распределил их так, что половине детей в течение трех месяцев ежедневно давали таблетку буметанида, а другой половине – таблетку плацебо. Детей снимали на видео до и после эксперимента, чтобы получить заключение независимых экспертов. Кроме того, были собраны показания родителей и проведены объективные проверки. Все эти данные показали, что у детей со слабо выраженным аутизмом лечение вызвало небольшие, но заметные улучшения (при полном отсутствии побочных реакций).

Этот результат чрезвычайно взбудоражил клиницистов, но не удовлетворил самого Бен-Ари, поскольку не был прямым подтверждением его гипотезы. И вот в 2014 году он сообщил о таком подтверждении. На сей раз подопытными были беременные самки мышей с искусственно вызванной мутацией того рода, которая у детей вызывает одну из форм аутизма, и самки крыс, которые во время беременности получали антиконвульсант, известный тем, что он провоцирует аутизм. Детеныши тех и других самок проявляли явные признаки аутизма, а посмертное изучение их мозга показало, что их нейроны в области гиппокампа действительно содержат избыток хлора по сравнению с нейронами детенышей нормальных животных. Но у самок, которым за день до родов давали растворенный в питьевой воде буметанид, хлора в нейронах у детенышей было меньше (то есть ближе к норме), и признаков аутизма у этих детенышей тоже было меньше. Этот эксперимент позволил Бен-Ари выразить убеждение, что его гипотеза верна и что один из путей лечения аутизма может состоять в приеме будущей матерью мощного мочегонного перед самыми родами. Уже стало известно, что Бен-Ари вместе с некоторыми своими сотрудниками создал фирму «Нейрохлор», которая запатентовала новый метод и намерена финансировать соответствующие исследования в разных лабораториях Европы. Многие нейробиологи и клиницисты высоко оценили эту инициативу и ее перспективы.
А теперь разрешите мне слегка умерить ваш возможный восторг, не то вам, пожалуй, покажется, что жар-птица уже на сковороде. Прежде всего заметим, что мозг крыс и мышей развивается быстрее, чем у людей, и к моменту рождения находится на более продвинутом этапе зрелости. Впрочем, может оказаться, что это не влияет на предродовое действие буметанида и что он покажет на людях такое же действие, как на мышах и крысах. Будем надеяться. Но тогда возникнет практическое затруднение: как выяснить, у какой (здоровой) матери нейроны плода содержат слишком много хлора? Не прокалывать же околоплодный пузырь всем подряд! В эксперименте Бен-Ари матери будущих мышат и крысят были заранее подобраны такие, что почти наверняка должны были родить аутистов. Но в отношении человеческого аутизма одна из главных проблем лечения состоит как раз в том, что нет биологических маркеров, позволяющих заранее, еще до родов, узнать, какому ребенку грозит аутизм. Даже наличие генов, которые, по мнению специалистов, способствуют аутизму, предопределяет его, по общему согласию тех же специалистов, лишь на 60%, а то и намного меньше (некоторые считают, что всего на 20%).

Есть, однако, еще более серьезное сомнение. Я не высказывал его раньше, чтобы не испортить рассказ, но теперь скажу: аутизм, а точнее спектр аутистических заболеваний, столь широк и сложен, что маловероятно найти общую для всех видов причину и, соответственно, общее для всех видов лечение. Ведь на самом деле попытка Бен-Ари далеко не первая. В 2011 году группа исследователей из Вашингтонского университета (США) во главе с д-ром Ху провела исследование гена РОРА, который у аутистов работает слабее, чем у нормальных людей. Выяснилось, что мужской половой гормон тестостерон подавляет выработку этим геном белка РОРА, а недостаток этого белка ведет к подавлению выработки белка ароматазы, который превращает избыток тестостерона в женский половой гормон эстроген. Иными словами, у людей с ослабленным геном РОРА (то есть у аутистов) имеет место замкнутая цепь: у них меньше белка РОРА, а потому меньше ароматазы, а потому меньше удаляется лишний тестостерон, а потому он накапливается в организме, а потому он еще больше подавляет ген РОРА. Вывод: аутизм вызывается избытком тестостерона в околоплодном пузыре матери. И действительно, независимое исследование 235 детей-аутистов, проведенное британским специалистом Барон-Коэном, показало, что уровень тестостерона в околоплодном пузыре их матерей был повышенным. Это, кстати, хорошо увязывалось с тем давно известным и загадочным фактом, что аутизм в четыре раза чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. (На этом основании Барон-Коэн даже выдвинул общую теорию аутизма как проявления супермужской организации мозга, то есть мозга холодно систематизирующего в противовес мозгу женскому, сочувствующему и глубоко эмоциональному).

И что же? Тщательные исследования показали, что уровень тестостерона у матерей не может служить надежным биологическим маркером будущего аутизма их детей. Но поиски «единственной причины» не кончились и на этом. Вскоре шведские исследователи обнаружили, что уровень аутизма среди детей беженцев из Сомали, поселившихся в Швеции, намного выше, чем у шведских детей. Потом то же явление было замечено и среди сомалийских беженцев в США. Возникла очередная логическая цепочка: поскольку эти люди, привыкшие к яркому южному солнцу, не получают в Швеции достаточного количества витамина D, то причиной аутизма у детей является низкий уровень витамина D у их матерей. Но и этот показатель, увы, не оказался однозначным маркером. (Я уж не буду вспоминать недоброй памяти гипотезу британского гастроэнтеролога Вейкфилда, который наделал много бед, когда в 1998 году объявил, будто общей причиной аутизма является тройная детская вакцина; к тому времени, когда было доказано, что Вейкфилд подделал свои данные, движение «Матери против вакцины» погубило немало детских жизней).

К какому же выводу приводит нас все вышесказанное? К осознанию того грустного факта, что аутизм – это широкий класс болезней, в появлении которых играют ту или иную роль как генетические и надгенетические (эпигенетические) отклонения от нормы, так и предродовые нарушения материнской физиологии и самые различные воздействия внешней среды. Волшебной палочки в этом списке причин пока что не видно.

Рафаил Нудельман
"Окна", 4.9.14