Игры с мышами

Вот что показал эксперимент. Прежде всего, оказалось, что эти самцы гораздо менее плодовиты, чем нормальные: самки, спарившиеся с ними, беременели лишь в 52% случаев (в сравнении с 85% при спаривании с нормальными самцами). Кроме того, беременности от этих самцов вдвое чаще обычного обрывались на самых ранних стадиях развития зародышевой клетки. Далее, из тех зародышей, которые все же дотянули до рождения, 27% родились с аномалиями (гидроцефалия, деформации позвоночника или конечностей и т. п.) по сравнению с 3% у детенышей нормальных самцов. Все эти отличия свидетельствовали о явном влиянии бесфолиевой диеты самцов на здоровье их потомства. Передать эту свою особенность самцы могли только через сперму, то есть через переданную со спермой ДНК. Это рассуждение приводило к выводу, что бесфолиевая диета оказывает какое-то негативное влияние на ДНК мышиных сперматозоидов. Поэтому на следующем этапе исследователи обратились к изучению этой ДНК.

Сравнив ДНК из спермы бесфолиевых самцов с ДНК из спермы самцов, росших на нормальной диете, канадские ученые нашли 57 мест, в которых эти ДНК отличались. 18 из этих мест находились в таких мышиных генах, гомологи которых у людей как-то связаны с раком, 6 – в гомологах человеческих генов, связанных с диабетом, и 7 – в гомологах, связанных с аутизмом и шизофренией. Подчеркну: эти данные нельзя, конечно, переносить на людей, совершенно неизвестно, отразится ли бесфолиевая диета на ДНК человеческой спермы так же, как на ДНК спермы мышиной. Более того, нельзя утверждать даже, что обнаруженные авторами исследования бесфолиевые аномалии сперматозоидной ДНК отвечают за аутизм, диабет или рак у мышей, не говоря уже о людях (хотя авторы на это усиленно намекают, сообщая, например, что 40% родовых дефектов в западных странах пока не имеют объяснения). Иными словами, практическое медицинское значение канадского исследования пока не поддается оценке.

Чем же оно интересно? Оно интересно по той причине, что добавляет еще один штрих к широко изучаемой и обсуждаемой сегодня проблеме эпигенетики. Давайте запомним это слово – оно наверняка еще не раз встретится нам в очередных биологических новостях. Что же такое эпигенетика? Сей термин обозначает давно известное в биологии явление, когда некий фактор действует на работу генов извне, а не изнутри. Изнутри, то есть со стороны самой ДНК, на всякий ген действуют многие другие гены. Белки, которые производятся по их команде, могут тормозить или ускорять работу этого гена, и тогда в клетке будет производиться больше или меньше этого белка. Такое управление работой гена называется регулировкой и играет огромную роль в жизни любой клетки. Неправильно думать, будто в каждой клетке нашего тела вся 21 тысяча наших генов все время работает в полную силу. Нет, в одних клетках работают одни гены, в других другие, да и интенсивность их работы повсюду разная, так что комбинаций разных включенных генов, да еще работающих в разную силу, вполне хватает на все 200 млрд клеток нашего организма. Более того, именно этими комбинациями разные клетки и отличаются друг от друга – мышечная от костной, а костная от печеночной. Причем интересно: мышечные клетки мыши больше отличаются от ее костных клеток, чем от мышечных клеток человека. И костные клетки мыши тоже ближе к костным клеткам человека, чем к своим печеночным клеткам. Иначе говоря, специфика разных видов клеток определяется регулировкой 21 тысячи ее генов – какие выключены, какие включены и на какую мощность.

Кто же регулирует эту работу? В самом широком смысле слова – среда. Как я уже сказал, это прежде всего (или, если угодно, ближе всего) гены - соседи по той же ДНК, действующие изнутри. Но на той же ДНК есть и внешние по отношению к ее генам факторы – т. н. метиловые группы (их химическая формула СН3). Эти группы образуются в самих клетках и имеют химическое сродство к определенным местам ДНК. ДНК состоит из 4 видов химических звеньев (А, G, C и T), и там, где встречаются рядом G и C, метильная группа и усаживается. Впрочем, есть богатые такими парами места, которых метил почему-то избегает. А кроме того, метил любит также некоторые места в белках-гистонах, которыми окутаны молекулы ДНК. Так что в целом образуется определенное распределение метильных групп вдоль по ДНК и поверх нее. Это в норме. А вот те аномалии, которые авторы канадского исследования обнаружили в ДНК мышиных самцов, живущих без фолиевой кислоты, были как раз нарушениями такой нормальной схемы метилирования. Почему это важно? Потому, что метильные группы тоже регуляторы, они тоже влияют на интенсивность работы соседних с ними генов (они их тормозят), только это регуляторы внешние, то есть как раз эпигенетические. Так что открытие канадских ученых интересно тем, что показало новый эпигенетический путь - возможность влияния крайнего дефицита фолиевой кислоты на метилирование мышиной ДНК и тем самым на работу каких-то мышиных генов (каких именно - мы видели выше).

Заметим, кстати, что первоисточником эпигенетического воздействия является в данном случае внешняя среда в виде определенной - бесфолиевой - диеты. Неважно, что такую среду намеренно создали ученые. Живая природа тоже может подбросить организму то витамин, то токсин. В живой природе свойства окружающей организм среды могут меняться – и непрерывно меняются – самым естественным образом. Что там витамин или токсин – меняются с веками климат, химический состав воздуха, вся окружающая флора и фауна, и любое из этих изменений может (не обязательно, но может) вызывать изменения в привычной схеме метилирования ДНК (причем у разных животных по-разному) и тем самым менять регулировку генов. Не случайно известный британский биолог-эволюционист Ричард Докинз писал, что один и тот же ген у нас и у наших предков, живших 100 тысяч лет назад, - это разные гены. Добавьте к этому, что изменение регулировки одного гена через изменение производства его белка влияет на работу других генов, и вы увидите, какими тысячами ниточек обратных связей пронизана жизнь любой, самой крохотной клетки. Что уж говорить об организме! Ведь чем, скажем, личинка бабочки отличается от самой бабочки? Гены у них совершенно одинаковые, но они включены по-разному, то есть у них разная регулировка. А мы сами чем отличаемся от неандертальцев? Явно не теми одним-двумя процентами генов, которые у нас специфичны. Ученые сегодня все более склонны объяснять эту разницу разной регулировкой одних и тех же генов, а эту разную регулировку внесла в гены, в конечном счете, окружающая среда, ее изменения – с помощью эпигенетических воздействий, в частности. (Говорю: «В частности», - потому что огромную роль в эволюции сыграли также случайные изменения (мутации) самих генов и их взаимного расположения, происходящие при каждом делении клетки и по ряду некоторых других причин). Поэтому спор: кто «главный» в эволюции: гены или среда – бессмыслен. Среда (и любое внешнее «воспитание») влияет через гены, другого пути у нее нет.

Справедливости ради замечу, что некоторые редчайшие исключения из этого принципа все же бывают, хотя только в простейших организмах, вроде бактерий. Такое исключение составляет, например, иммунная система бактерий. Когда внешняя среда – в виде вирусов-паразитов - атакует бактерию, эта бактерия, с помощью своих белков, выхватывает из вируса его отличительные метки и «кладет» в специальное место, на память. Если такой вирус появится снова, она «сверится» со своей памятью, опознает его и уничтожит соответствующим оружием. Как видите, здесь среда изменила «иммунную память» бактерии напрямую, минуя ее гены. Но такие случаи, как я уже сказал, крайне редки. Такого, чтобы среда напрямую изменила животное, да так, чтобы это изменение передалось потомству («эволюция по Ламарку») не бывает. И тут мы должны снова вернуться к покинутой на время эпигенетике, потому что одна из причин сегодняшнего широкого интереса к ней связана, между прочим, с тем, что некоторые биологи утверждают, будто обнаружили такие эпигенетические воздействия, которые не только напрямую меняют то или иное животное, но и передаются от него потомству, минуя всякие гены. Эти утверждения стали в последнее время так модны, что само слово «эпигенетика» иногда трактуют теперь, как «вне-генную эволюцию», своеобразный вариант ламаркизма. В этой связи показательна еще одна недавняя игра с мышами.

О результатах этой «игры» сообщили недавно американские исследователи Ресслер и Диас в статье, опубликованной в журнале Nature Neuroscience . Эти ученые хотели проверить, может ли изменение схемы метилирования, произошедшее в ДНК взрослой мыши под воздействием внешней среды, передаваться потомству этой мыши. «Средой» здесь опять были ученые, а «воздействие» состояло в особом «воспитании» мыши этими учеными. Они давали самцу мыши понюхать сладко пахнущее вещество (ацетофенон) и одновременно производили удар тока в ее лапку. Разумеется, мышь вскоре начала бояться запаха ацетофенона. Но интересно, что такая же повышенная чувствительность к ацетофенону проявилась и у потомков этого самца, причем даже в двух поколениях. Внешне она проявилась в том, что у всех у них, начиная с самого подопытного самца, несколько увеличились обонятельные области мозга. А в ДНК сперматозоидов подопытного самца исследователи обнаружили нарушения обычной схемы метилирования: как они пишут, в ней стало больше метильных групп на генах, «отвечающих» за образование нейронов, нечувствительных к ацетофенону. Поскольку работа таких генов стала, в результате, менее активной, - рассудили исследователи, - то, очевидно, у подопытного самца возросла (относительно) роль тех нейронов, которые чувствительны к ацетофенону, а поскольку таких нейронов стало относительно больше, то, очевидно, больше нитей потянулось от них в мозг, что и привело к увеличению обонятельной области. А эти изменения в нейронах, возможно, каким-то образом передались в сперму, что и привело к таким же изменениям также у потомков.

Надо сказать, что эти результаты вызвали сомнение у многих комментаторов. Многие из них выражают глубокое сомнение в том, что изменения в нейронах, произошедшие при жизни взрослого самца, во время его «обучения», могут каким бы то ни было способом воздействовать на ДНК его сперматозоидов. Такая передача приобретенных при жизни навыков в гены сперматозоидов, а через них – в гены потомков, означала бы, - говорят они, - «эволюцию по Ламарку». Напротив, Ресслер и Диас считают такую передачу возможной и объясняют ее действием гормонов. Страх, воспитанный нами у самца, – говорят они, - это разновидность стресса, а стресс меняет производство гормонов в мозгу. Гормоны же «могут изменить метилирование повсюду в теле, в т. ч. и в сперматозоидах этого самца».

Интересно, что почти одновременно аналогичное явление обнаружила группа Перлы Калимас и ее коллег, изучавшая возможную «эпигенетическую» передачу приобретенных при жизни свойств от родителей к потомкам на примере … медитации (их работа была опубликована в журнале Psychoneuroendocrinology). Эти ученые сравнивали состояние генов у двух групп людей. В одну группу входили «опытные медитаторы», в другую – обычные люди. Первые в течение 8 часов подряд занимались глубокой медитацией, а вторые все эти 8 часов занималась спокойной не-медитативной активностью. И если до эксперимента состояние генов в обеих группах было одинаковое, то по его окончании, - пишут авторы. - в первой группе было обнаружено изменение регуляции двух генов, связанных с воспалением. Подобно Ресслеру и Диасу, авторы тоже объясняют это изменение тем, что медитация якобы изменила характер метилирования упомянутых выше гистонов, причем вызвала это благодаря «снятию стресса с помощью медитации». Раздичие лишь в том, что по Ресслеру и Диасу эти игры с метилированием генов происходят в результате появления стресса, а по Калимас с коллегами – в результате его снятия.

Верны ли все эти увлекательные попытки «дополнить» дарвинизм ламаркизмом? Поживем – увидим.

Рафаил Нудельман
"Окна", 6.02.2013