Вы здесь

Холестерин и болезнь Альцгеймера

понедельник, 22. сентября 2014 - 12:11

В журнале JAMA Neurology появилась статья профессора Калифорнийского университета Брюса Рида и его коллег, посвященная выяснению возможного влияния холестерина на образование альцгеймеровских бляшек в мозгу. Авторы показали, что концентрация в мозгу некого белка, порча которого вызывает образование таких бляшек, тем больше, чем меньше в крови хорошего холестерина (HDL) и чем больше плохого (LDL), хотя суммарный уровень холестерина на этот показатель почему-то не влияет. Из статьи профессора Рида косвенно следует, что статины, снижающие уровень LDL, должны также снижать риск появления болезни Альцгеймера (БА).

Работа группы Рида - не первое исследование возможной роли холестерина в болезни Альцгеймера. Еще в 1985 году Майкл Браун и Джозеф Гольдштейн (получившие Нобелевскую премию за открытие кругооборота холестерина в организме и последствий его нарушения) метко подметили, что «холестерин производит почти гипнотическое очарование на ученых в самых разных областях биологии и медицины». Неудивительно, что он зачаровал и ученых, занимающихся изучением нейродегенеративных болезней. Нарушения холестеринового гомеостаза уже объявлены возможной причиной депрессий (Чанг, 2011), болезни Хантингтона (Карасинская и Хайден, 2011) и болезни Паркинсона (де Лау, 2006). Было бы странно, если бы никто не занялся возможной связью холестерина и БА. И такие исследования действительно начались уже в 1990 году, сразу после того, как Спаркс обнаружил в мозгу людей, умерших от закупорки коронарных сосудов, такие же бляшки, как у людей, умерших от БА.

Однако результаты этих исследований оказались весьма противоречивы. В экспериментах 1998 года было найдено, что высокий уровень холестерина понижает риск БА; но в экспериментах 2001 года результат получился противоположный, а в 2004 году Ритц и его коллеги показали, что ни уровень холестерина, ни лекарства, снижающие этот уровень, как будто бы вообще не оказывают никакого влияния на БА. И так эта сумятица тянется по сей день, как показывает статья профессора Рида.

Эту сумятицу еще более усугубляет тот факт, что в распространении, притом максимальном, «лекарств, предназначенных для снижения уровня холестерина» (всем известных статинов), весьма заинтересованы гигантские фармацевтические фирмы, что неудивительно, ведь уже в 1995 году продажа первого из статинов - симвастатина, изобретенного Акиро Эндо, принесла фирме «Мерк» 1 миллиард долларов, а в 2008 году более мощный аторвастатин добавил в кассу фирмы «Пфицер» целых 12,4 миллиарда! Такая заинтересованность неизбежно вызывает сомнения в беспристрастности всех соответствующих исследований, тем более когда их результаты противоречат друг другу.

Эта противоречивость побудила некоторых ученых поставить вопрос иначе: а может ли вообще уровень холестерина в крови влиять на что-либо в мозгу? Этот вопрос отнюдь не так нелеп, как может на первый взгляд показаться. Ведь между мозгом и кровью есть гематоэнцефалический барьер, именуемый именно барьером между кровью и мозгом, благодаря которому большие молекулы, плывущие в крови, в мозг попасть не могут. Известно, что молекулы холестерина в воде растворяются плохо, поэтому они поступают в кровь и переносятся, будучи спрятанными внутри жиро-белковых пузырьков - везикул, и эти везикулы, будучи достаточно большими, не проходят через плотный слой клеток, образующий вышеупомянутый барьер «кровь - мозг», который защищает мозг от проникновения чужеродных веществ. Поэтому вполне уместно поставить вопрос: как же в таком случае уровни холестерина в крови могут быть связаны с уровнем белков, образующих альцгеймеровские бляшки?

Для некоторых нейрозаболеваний косвенные пути такого влияния существуют. Есть, например, второй по распространенности после БА вид старческого слабоумия – сосудистое слабоумие, которое возникает после ряда небольших, проходящих незаметно для человека инсультов. В этом случае понятно, что повышение уровня холестерина в крови, ведущее к образованию холестериновых бляшек в кровеносных сосудах, питающих мозг, может привести к закупорке этих сосудов (особенно самых тонких), а это несомненно повышает риск небольших инсультов. Но вот в случае БА такая связь как минимум не очевидна. Были предположения, что БА приводит к росту проницаемости барьера «мозг - кровь», так что везикулы с холестерином могут проникать из крови в мозг, но эти данные не подтвердились. Так что не случайно, что в итоге последний по времени (январь 2014 года) обзор всех имеющихся данных по влиянию уровня холестерина в крови на риск БА, проведенный профессором Вудом и его коллегами из университета Миннесоты и опубликованный в Journal of Neurochemistry под многозначительным названием «Холестерин как причина БА: спорная гипотеза», завершается словами: «Гипотеза о том, что изменения суммарного уровня холестерина в крови могут быть причиной или биомаркером БА, не поддерживается имеющимися данными».

Любопытно, что обзор Вуда ставит также вопрос о возможном влиянии на риск БА того холестерина, который производится в самом мозгу. Дело в том, что холестерин необходим для мембран любых клеток, и потому нейроны тоже вырабатывают его. Однако, согласно всем имеющимся данным, уровень этого мозгового холестерина никак не зависит от суммарного уровня холестерина в крови. Нет также каких-либо однозначных данных о возможной связи БА с уровнем этого мозгового холестерина. Напротив, исследования показывают, что в мозгу людей, умерших от БА, этот уровень весьма различен в разных участках мозга: в одних пораженных участках он выше нормы, в других ниже, а в третьих вровень с нормой. Обзор Вуда заключает поэтому, что «альтернативная гипотеза о возможном влиянии на БА разных уровней холестерина в разных участках мозга имеет очень малое экспериментальное подтверждение и нуждается в дальнейшем изучении». Однако появились уже и новые гипотезы кроме этих двух. Некоторые ученые считают, что влияние холестерина в мозгу на возникновение БА сказывается еще более локально, в пределах каждого нейрона в отдельности. По их мнению, в тех участках мембраны нейрона, где обычно сконцентрирован холестерин, повышение его концентрации может сделать мембрану более проницаемой, что, возможно, влечет за собой какие-то нарушения в производстве того белка (амилоида), порча которого вызывает БА. Другие же исследователи, соглашаясь с локальным действием холестерина, считают, что способствовать БА должно, наоборот, понижение уровня холестерина в нейроне, так как оно вызывает порчу белка тау, который тоже участвует в появлении БА. Так что и эта гипотеза уже породила свои разногласия, и можно думать, что споры о роли холестерина в болезни Альцгеймера еще очень далеки от завершения.

Рафаил Нудельман
"Окна", 18.9.14

*******************************************************

Клин клином

13 августа сего года группа американских исследователей из университета Джонса Хопкинса в Балтиморе сообщила о весьма обнадеживающих результатах испытания нового средства лечения некоторых раковых заболеваний. Новое средство именуется Clostridium novyi. Слово «клостридиум» хорошо известно: так называется большой класс анаэробных бактерий, обнаруживаемых в почве и испражнениях. Многие виды клостридий вызывают тяжелые заболевания у животных и людей, так что известие о применении этой бактерии в качестве лекарства может поначалу озадачить. Однако балтиморские исследователи учли возможную опасность и предварительно сделали бактерию достаточно безвредной, лишив ее одного из генов, которым она обязана особенной токсичностью. Но как они вообще пришли к своей идее?

Поиски ответа на этот вопрос возвращают нас ровно на 90 лет назад, в 1924 год, когда известный немецко-еврейский биохимик Отто Варбург сформулировал свою знаменитую гипотезу: «Рак более, чем все другие болезни, имеет множество вторичных причин. Но даже он имеет одну главную причину, и ею является замена обычного кислородного дыхания клетки на ферментацию сахаров».

Изображение

Варбург был выдающимся исследователем рака и в 1931 году получил за эти исследования Нобелевскую премию. Он, кстати, выжил при нацистском режиме и даже был в фаворе у Гитлера, когда показал, что опухоль в горле фюрера является обычным полипом; по указанию Гитлера Варбург был определен как еврей на четверть (его отец-физик был крещеным потомком боковой ветви знаменитой и ныне семьи финансистов Варбургов). В ходе своих исследований Варбург обнаружил, что для раковых клеток характерна недостача кислорода. Обычные клетки нуждаются в кислороде, чтобы, сжигая (окисляя) с его помощью сахара и жиры, производить необходимую для жизни энергию. В этом процессе ведущую роль играют особые органеллы клетки – митохондрии. В случае порчи митохондрий клетка не может использовать кислород и вынуждена переходить на анаэробный (бескислородный) способ дыхания (то есть производства энергии): она разлагает сахара с помощью особых ферментов, которые заменяют ей кислород (это и есть ферментация). Такие клетки, по Варбургу, и становятся раковыми.

Сам Варбург считал возможным предотвращать появление таких клеток путем своевременного насыщения организма людей с испорченными митохондриями избытком кислорода. Современная медицина не подтвердила гипотезу Варбурга (и соответственно, его методы лечения рака), но признает, что раковые клетки имеют резко пониженное по сравнению с нормальными содержание кислорода (это было подтверждено Малгремом и Фланеганом в 1955 году). И именно это навело балтиморских ученых на мысль о клостридиях. Будучи анаэробными, эти бактерии плохо выживают в обычных клетках, поэтому при введении в организм ракового больного должны собираться преимущественно в клетках опухоли, где кислорода намного меньше, и своими токсинами поражать только их.

Проверка этого предположения началась в Балтиморе уже лет десять назад с опытов на мышах, страдавших глиомами - опухолями мозга. Было найдено, что прямое введение ослабленных бактерий в район опухоли увеличивает срок жизни больных мышей с 18 до 33 дней; при этом соседние (на расстоянии микрона) обычные клетки оставались незараженными. А недавно метод был проверен на группе домашних собак с естественно возникшими опухолями. Здесь ослабленные бактерии вводились прямо в опухоли. Спустя 21 день 6 собак из 16 показали положительную реакцию: у трех из них даже самые большие опухоли сократились в размере на 30%, а у трех других вообще исчезли. После этого воодушевленные результатом исследователи рискнули провести первое клиническое испытание на женщине с развитой опухолью живота и метастазом в руке. И здесь введение бактерий в метастаз серьезно уменьшило опухоль как в кости, так и вокруг нее.

Налицо явно обнадеживающие результаты. Это, конечно, не победа над раком, но, возможно, один из перспективных методов его лечения. У этого метода есть то дополнительное достоинство, что введение болезнетворных (хотя и ослабленных) бактерий стимулирует усиленный иммунный ответ самого организма. Как сообщают исследователи, после первой проверки метода на человеке они перешли к более широкой клинической проверке на нескольких больных, но ее результатов нужно еще ждать.

Что ж, будем ждать с нетерпением.

Михаил Вартбург
"Окна", 18.9.14