Еще одна неудача
Вот 3 цифры: в 2007 году на земном шаре насчитывалось 30 млн человек, страдающих болезнью Альцгеймера, в 2015 их было уже свыше 48 млн, а к 2050 году это число должно, по расчетам, достигнуть 130 млн. И, хотя это «лишь» пятая причина смертности, расходы на эти болезни – из-за необходимости многолетнего ухода за беспомощными больными - составляют (в тех же передовых странах) самую дорогостоящую часть бюджетов здравоохранения. К примеру, в США к 2050 году (при нынешних темпах роста) они должны составить 1 триллион долларов.
Не удивительно, что ученые наращивают поиски эффективных способов лечения этих болезней. Вот их масштаб: только в последние годы в мире запущены более 400 (!) различных испытаний соответствующих лекарств, направленных прежде всего, на приостановку или облегчение болезни Альцгеймера. А вот результат: свыше 200 испытаний были прерваны из-за явного отсутствии положительных результатов; еще 130 продолжаются, а горстка уже утвержденных препаратов лечат только симптомы, но не болезнь.
Упомянутые выше испытания Соланэзумаба стали последней по счету неудачей в этом грустном списке. Но в данном случае есть важное отличие: многие специалисты считают эту неудачу принципиальной. По их мнению, она указывает на ошибочность того понимания этой болезни, которое утвердилось в науке.
Тут необходимо кое-что пояснить. Общепринятая (точнее, «ведущая») гипотеза (выдвинутая в 1991 г.) объясняет возникновение болезни Альцгеймера накоплением на нейронах головного мозга нерастворимых бляшек (скоплений) молекул определенного белка, т.н. амилоида-бета. Белок этот в виде мономеров (одиночных молекул) производится в мозгу и является растворимым, т.е. его молекулы свободно циркулируют в плазме крови, и в спинномозговой жидкости. Под воздействием некоторых энзимов эти мономеры рассекаются на куски, состоящие, преимущественно, из 40 или 42 звеньев. Последние обладают повышенной способностью склеиваться в олигомеры (длинные нити из нескольких молекул каждая). В таком виде они нерастворимы и образуют клубки, которые оседают на нейроны в виде бляшек. Ведущая теория утверждает, что именно эти бляшки «отравляют» нейроны и со временем выводят их из строя.
Соланэзумаб (представляющий собой специфическую иммунную молекулу, т.н. «антитело») был разработан так, чтобы блокировать «клейкие» участки амилоида42, которые делают возможным образование олигомеров. На разработку этого препарата и ему подобных фирма «Эли Лилли» затратила 3 млрд долларов и 27 лет работы. Считалось, что блокировка молекул амилоида, находящихся в крови, эффективно воспрепятствует образованию нерастворимых олигомеров и их последующему оседанию на нейроны с образованием клубков и бляшек. В предварительных проверках этот препарат показал перспективные результаты. В заключительном испытании приняли участие более 2100 человек с легкой формой болезни Альцгеймера. Половина пациентов ежемесячно получала инъекции Соланэзумаба, вторая половина - инъекции пласебо. Через 18 месяцев лечения все пациенты прошли серию когнитивных тестов и клинических проверок. Различия между группами оказались ничтожными. Соланэзумаб не оправдал надежд своих создателей. Акции фирмы «Эли Лилли» за один день упали на 10%.
Надо сказать, что не все специалисты согласились с таким суровым приговором. Некоторые винят в провале сам препарат, в частности – тот факт, что его генетически модифицированные антитела не были нацелены напрямую на бляшки амилоида42. Эти ученые намерены искать новые модификации, которые будут атаковать уже имеющиеся бляшки. В этом плане очередные надежды уже возлагаются на другой препарат – Адуканумаб. Другие оптимисты надеются, что Соланэзумаб или ему подобные все-таки проявят свою эффективность, но для этого их нужно применить для борьбы с Альцнеймером на более поздних (а кое-кто считает, наоборот, на более ранних) стадиях болезни. В самой фирме «Эли Лилли» намечена проверка еще одного нового препарата, который призван помешать соответствующим энзимам разрезать исходные молекулы амилоида.
Эта настойчивость несомненно воодушевляет. И все же резонно спросить: а может быть, и впрямь неладно что-то в королевстве датском? В смысле – в исходной теории. Ну да, большинство ученых считают причиной гибели нейронов амилоидные бляшки. Но вот ведь штука: все согласны, что весь вред от бляшек, но никто толком не знает, в чем этот вред. Одни утверждают, что бляшки вредны тем, что нарушают работу т.н. «синапсов» (тех промежутков между нейронами, где проходят электрические сигналы от нейрона к нейрону). По мнению других, этот вред состоит в том, что длинные нити амилоида42 закрывают те места (рецепторы) на мембране нейрона, куда должны садиться молекулы инсулина, а это нарушает переработку глюкозы, которая является главным источником энергии для нейрона. А третьи, принимая либо первое, либо второе толкование, тут же добавляют к нему, что бляшки, образованные неправильно свернувшимися молекулами амилоида, играют, кроме того, роль «прионов», т.е. способны побуждать все соседние молекулы тех же белков свертываться так же неправильно, образуя все новые и новые бляшки, Четвертые добавляют к первым, вторым и третьим, что появление бляшек амилоида42 на поверхности нейрона вызывает, ко всему прочему, еще и тяжелое нарушение внутри него клетки. Там, внутри, есть белок Тау, участвующий в образовании клеточного «скелета», и под влиянием бляшек, говорят четвертые, этот белок фосфорилируется (присоединяет лишние группы фосфора) и потому меняет форму, в результате чего скелет нейрона разрушается, а сам он, естественно, гибнет.
Но и это еще не весь перечень гипотез. В связи с белком Тау (точнее, в связи с исследованием его вероятной роли в болезни Альцгеймера) получены такие результаты, которые открыли еще один веер возможностей. Так, если одни специалисты по старинке считают, что «первыми были бляшки», поскольку это бляшки запускают процесс порчи молекул Тау, то другие уверены, что, напротив, всё начинается с нарушений нормального процесса образования молекул Тау, что вызывает их неправильное свертывание, а уже эта порча вызывает затем образование амилоидных бляшек. Так сказать - “Tau first!”.
А некоторые из вышеупомянутых результатов указывают и на совсем уж радикальную возможность, позволяя заявить, что амилоидные бляшки вообще не имеют никакого отношения к болезни Альцгеймера (не случайно, мол, их зачастую находят, после вскрытия, также в мозгу многих вполне здоровых людей), а вся болезнь Альцгеймера вызывается одной лишь порчей молекул Тау. Чего уж в таком случае можно было ожидать от Соланэзумаба?! Тем более, что еще одно любопытное открытие в этой запутанной области показало недавно, что блокировка излишнего фосфорилирования молекул Тау уменьшает образование амилоидных бляшек на поверхности нейрона, и потому лекарство от болезни следует, возможно, искать вообще не на амилоидном пути, а на Тау-пути (если, конечно, бляшки вообще имеют хоть какое-то отношение к болезни).
Переведем дыхание. Мы ведь еще ничего не сказали о той группе специалистов, которая считает, что роль зачинателя болезни играют не бляшки и не белок Тау, а те растворимые формы амилоидных молекул, которые циркулируют в крови и против которых, если помните, как раз и был направлен Соланэзумаб: эти молекулы, дескать, попадая на мембраны нейронов, создают там излишние, не предусмотренные природой воротца (каналы), сквозь которые в нейрон устремляется неконтролируемый поток ионов кальция, что нарушает всю его жизнедеятельность.
И есть еще одна группа, идущая по совсем непроторенным путям, эти ученые осторожно говорят о возможной важной роли в возникновении болезни Альцгеймера нарушений т.н. глимпатической системы (это система протоков и каналов, подобная лимфатической системе организма и выполняющая аналогичную функцию – она очищает мозг от вредных веществ, в т.ч. от испорченных амилоидных молекул).
А еще более экзотические гипотезы связывают начало болезни Альцгеймера с нарушением т.н. циркадного (около-суточного) ритма работы организма (например, из-за нарушений сна) и с соответствующим расстройством выработки «гормона сна» -мелатонина. Впрочем, словом «экзотика» следует пользоваться осторожно. На самом деле оно отражает лишь степень незнания всей сложности биохимических и структурных связей в организме. Связи эти могут порой соединить самыми неожиданными мостиками самые, казалось бы, далекие факторы.
Приведу, в заключение, самый недавний пример обнаружения такого – на первый взгляд, весьма экзотического мостика. Правда, из другой, соседней области - болезни Паркинсона. Эта болезнь тоже сопровождается накоплением на нейронах клубков испорченных молекул белка, только не амилоида-бета, а синуклеина. Кстати, не так давно Доротея Пилотси из Кембриджа показала, что и тут, как в болезни Альцгеймера, есть радикально иная возможность – болезнь могут вызывать, по ее мнению, не клубки испорченных белков, а переизбыток здоровых (растворимых) молекул синуклеина, не унесенный глимпатической системой.
Но оказалось, что есть и третья возможность, еще более «экзотическая». Около десяти лет назад было обнаружено, что такие клубки появляются иногда и в нейронах желудка! А недавно группа Чалиса из Калифорнимского технологического института показала. что после введения таких клубков в желудок здоровой мыши, они через 3 недели появляются в основании ее черепа (где проходит т.н. вагус-нерв, соединяющий головной мозг с желудочными нейронами), а еще через 2 месяца – в тех участках мозга, которые заведуют движениями (выяснилось, что им помогают проникнуть туда особые клетки мозга – т.н. астроциты, отростки которых поддерживают и питают нейроны и помогают глимпатической системе отводить от них «отходы»).
Это означает, что болезнь Паркинсона может начинаться вовсе не в мозгу, как думали всегда, а - в желудке! Но мало этого. Там же, в Кальтехе, группа Мазманьяна вывела генетически модифицированных мышей, чьи желудочные нейроны производили синуклеин, но не передавали его в мозг. И когда этим мышам были введены микробы, населявшие желудок больных Паркинсоном, они через 6-7 недель сами стали проявлять признаки паркинсонизма. А инъекции тем же мышам желудочной флоры здоровых людей таких последствий не вызывали. Как тут не подумать, что болезнь Паркинсона, возможно, не только рождается в желудке, а не в мозгу, но и начинается под влиянием специфического набора желудочных микробов (т.н. микробиоты)! А если еще учесть, что не так давно показано было, что некоторые виды микробиот способны вызывать нарушения циркадного ритма, то мы вернемся к высказанной выше «ультра-экзотической гипотезе» о возможной связи этих нарушений и с болезнью Альцгеймера.
Только теперь, думаю, эта гипотеза уже не покажется нам столь уж экзотической. И это хорошо, потому что означает, что наука, возможно, и впрямь еще далека от однозначного объяснения механизма этой болезни. И значит, есть еще широкое поле поисков. А стало быть отчаиваться рано!
Примечание: пока этот материал подготовлялся к печати, появились еще две работы, одна из которых объявляет болезнь Альцгеймера следствием нарушений неких «волновых ритмов» в мозгу, а другая – результатом старческого уменьшения производства белка Rheb, связанного с процессами запоминания. Не угонишься, право.
Рафаил Нудельман
"Окна" 5.1. 2017