Пауль Эрлих и его «магическая пуля»

Пауль Эрлих и его «Магическая пуля»
Тут уместно отступление. Вообще-то начало гематологии положили два голландца: Ян Сваммердам первым (в 1658 г.) увидел под микроскопом красные кровяные клетки (эритроциты), а Левенгук (в 1695 г.) первым дал их описание, зарисовал и измерил размеры. Как мы знаем сегодня, клетки этого вида переносят кислород из крови в органы и ткани и уносят в легкие углекислый газ. Следующий шаг был сделан лишь 150 лет спустя: в 1842 г. француз Альфред Донне обнаружил еще один вид кровяных клеток – т.н. тромбоциты (сегодня их еще называют плателет), которые, как выяснилось впоследствии, отвечают за свертывание крови. Еще год спустя, в 1843 г., француз Андрал и англичанин Аддисон одновременно сообщили об открытии белых кровяных телец (лейкоцитов); как сегодня известно, они выполняют все важнейшие иммуннозащитные функции в организме. После этого снова наступила пауза. «В течение четверти века после этого, - пишет Стивен Хайду в статье «Изучение кровяных клеток», - в гематологии не было сделано ни одного фундаментального открытия, и этот застой был прерван лишь в 1879 году, когда 25-летний Пауль Эрлих опубликовал результаты своих исследований по окраске кровяных пленок».

Результатов, собственно, было два. Во-первых, изучая различия в окраске разных кровяных клеток, Эрлих открыл еще одну разновидность этих клеток, которую он назвал «тучными» (mast cells) и в которых он правильно угадал видоизмененные лейкоциты, вышедшие из крови в соединительную ткань (в дальнейшем к числу таких бывших лейкоцитов, ушедших в ткани, добавились также т.н. дендритные клетки, клетки микроглии в мозгу и другие; все они входят в число иммунных). Название mast cells родилось из того, что под воздействием красителя в этих клетках обнаруживались гранулы, наполненные каким-то непрозрачным веществом, и Эрлих решил, что эти клетки «кормят» веществом свих гранул окружающую ткань; отсюда немецкое Mast, или “откорм» (от греческого «мастос», означающего женскую грудь).

Но открытие тучных клеток было лишь началом. Используя другие виды красителей и придуманную им новую технику окраски, Эрлих сделал далее фундаментальное открытие - показал, что за словом «лейкоциты» скрываются на самом деле два принципиально разных класса клеток – те, что с гранулами, или гранулоциты, и те, что без гранул, или а-гранулоциты, позже названные лимфоцитами, - и нашел, что первый класс содержит по меньшей мере три разных вида кровяных клеток (со временем они получили названия нейтрофилов, эозинофилов и базофилов). Выделив, таким образом, из общей группы лейкоцитов отдельные классы - лимфоцитов (содержащий, как выяснилось позднее, т.н. В-, Т- и NK-клетки, составляющие основу иммунной системы) и гранулоцитов (содержащий вспомогательные иммунные клетки), Эрлих фактически выявил все главные виды клеток крови и тем самым завершил начальный этап становления современной гематологии.

Виртуозное владение техникой окраски клеток сыграло решающую роль и в дальнейшей научной биографии Эрлиха. В этом качестве «виртуоза» его представили знаменитому Роберту Коху, первооткрывателю туберкулезной палочки, и вскоре он помог Коху улучшить методы исследования этого возбудителя болезни. Попутно он заразился ею и вынужден был 2 года лечиться в Египте. Он вернулся в Германию в 1890 г. и Кох тут же взял его в свою «команду», где Эрлих занялся изучением туберкулеза, возглавив клинику в Берлине, где проверялось предложенное Кохом лекарство туберкулин. А в 1891 году Кох пригласил его в свой новый Институт инфекционных заболеваний, и здесь Эрлих полностью перешел на изучение реакций организма на различные инфекции, иными словами на иммунологию.

Новая работа свела его с фон Берингом, который в те годы сделал важное открытие: вместе с Китасато показал, что введение мышам постепенно возрастающих доз токсинов столбняка и дифтерита стимулирует выработку антитоксина, который может защитить («иммунизировать) других мышей, токсинов не получавших. Поначалу эта вакцинация не давала надежных результатов, но Эрлих нашел методы резкой повышения эффективности сывороток, а затем помог Берингу наладить массовое производство анти-дифтеритной сыворотки и вскоре возглавил всю эту работу в качестве директора новообразованного Института изучения и тестирования сывороток во Франкфурте. На основе его работ немецкая фирма Хехст наладила массовый выпуск соответствующих лекарств. Вклад Эрлиха в эту анти-дифтеритную эпопею был настолько велик, что его считали, наряду с Берингом, равноправным претендентом на Нобелевскую премию. Но получил ее – в 1901 г. - один Беринг.

Достижения Беринга этим были исчерпаны. Эрлих, однако, был, как тот крот, - он рыл глубже. Он задумался над природой иммунизации и в 1897 г. предложил первую теорию, объяснявшую этот механизм. (В разработке этой теории большую роль сыграл также английский ученый Джон Лэнгли). По мнению Эрлиха, на поверхности клеток организма имеются некие «боковые цепи» (позже он назвал их «рецепторами»), которые способны связываться с теми или иными химическими веществами в среде, окружающей клетку. Некоторые из этих цепей случайно могут иметь такую структуру, что связываются с токсинами, которые выделяют в среду микробы. Связь эта, по Эрлиху, происходит по типу «ключ-замок» (верность этого представления подтвердил в 1940-е гг. Лайнус Полинг). Связавшись с тем или иным токсином, клетка меняется – она начинает продуцировать дополнительные «боковые цепи», выделяя их в свободном состоянии в межклеточную среду, где, встречая этот токсин, они связываются с ним и нейтрализуют его, тем самым защищая от этого токсина другие клетки и весь организм.

Чуть позже Эрлих дал этим выделяемым в среду «дополнительным цепям» столь знакомое нам сегодня название «антитела» (у него это были Antikörper) , и его теория стала поразительно напоминать известный сегодня механизм т.н. «гуморального» иммунитета (основанного на антителах, производимых В-клетками). Поэтому высказанное выше мнение о «выдающемся вкладе Эрлиха в становление современной иммуннологии» можно считать совершенно справедливым. Так счел и Нобелевский комитет, присудивший Эрлиху Нобелевскую премию по медицине за 1908 г. «за вклад в изучение иммунизации». (Забавно, что Илья Мечников, получивший вторую половину той же премии - за открытие фагоцитоза - был яростным критиком теорий Эрлиха; он считал, что всю иммунную защиту осуществляют фагоциты).

Вооруженный своими представлениями о физико-химической природе иммунизации, Эрлих неминуемо должен был перейти – и перешел – к их практическому применению для поисков лекарств против тех или иных болезней. Из его теории вытекало, в частности, что если найти такое лекарство, химическая структура которого будет «ключом» по отношению к «замку» рецептора на клетке болезнетворного паразита, то оно будет уничтожать эту бактерию, не повреждая при этом клетки самого организма. Такой чудодейственный «ключ» на нынешнем языке называется всем нам знакомым словом «антибиотик»; Эрлих в свое время назвал его «magische Kugel» («волшебная пуля»). и предложил совершенно новый для тогдашних фармакологов метод поиска этих «пуль» путем направленного синтеза лекарственных веществ с подходящей химической структурой. Поначалу он испытывал на роль «волшебных пуль» свои любимые красители, и в 1904 г., после испытаний сотен таких веществ на животных, убедился, что краситель трипан красный эффективен при лечении морских свинок, зараженных трипанозомами. Но тогда же он – первым в медицине – обнаружил, что эти паразиты способны вырабатывать резинстентность к лекарству. Поэтому он переключился на препараты, основанные на мышьяке (Arsenum).

Один такой препарат – Атоксил, созданный в 1905 г. – уже испытывался на больных сонной болезнью, вызываемой другим видом трипанозом. Он успешно подавлял болезнь, но приводил к поражению оптического нерва. Эрлих и его сотрудник Бертхайм изучили структуру Атоксила, и это позволило им понять, как можно варьировать ее в поисках более безопасных лекарств путем замены боковых химических групп в структуре Атоксила другими группами и «сшивки» нескольких молекул атоксила вместе. После нескольких сот попыток был найден препарат №418 (арсенофенилглицин), убивающий трипанозом и в то же время менее токсичный для людей. А когда Хоффман (в 1905 г.) открыл, что сифилис, этот СПИД 19 века, вызывается спирохетой, которая сходна с трипанозомами, Эрлих начал искать «волшебную пулю» против спирохеты, и после новых сотен попыток создал в 1909 г. из Атоксила вещество №606 (арсфенамин), которое в первых же клинических испытаниях, проведенных в Магдебургском госпитале, показало высокую эффективность против сифилиса. Это был первый в истории медицины искусственный антибиотик, созданный методами структурной химии.

Немецкая фирма Хехст начала массовое производство сальварсана, и вскоре он стал самым продаваемым лекарством в мире и оставался главным средством лечения сифилиса вплоть до появления пенициллина. Впрочем, у него тотчас появились противники. Русская православная церковь запретила своим прихожанам пользоваться этим лекарством «во избежание сексуальной распущенности». А поскольку некоторые люди умерли во время клинических испытаний, немецкие антисемиты начали обвинять Эрлиха в «наживе на арийских трупах». В результате этих преследований Эрлих впал в депрессию, от которой не оправился вплоть до своей смерти, наступившей в 1916 году, после второго инфаркта.

Его научное наследие его, как мы можем теперь убедиться, впечатляет своим размахом, глубиной и силой предвидения. Но та главная мечта, которая воодушевляла его поиски – мечта о «волшебной пуле», которая избирательно убивала бы только патогены, не задевая при этом клетки нашего тела, - все еще ждет своего полного осуществления. Быть может, усиленно проверяемые в последние годы методы борьбы с болезнями (в первую очередь, с раком) с помощью т.н. моноклональных антител (так называется группа совершенно одинаковых, частично человеческих, частично животных, антител, имеющих химическое родство к тому или иному патогену) позволит, наконец, реализовать и эту прозорливую надежду великого ученого. Я бы тогда назвал эти волшебные пули «Пулями Эрлиха».

Рафаил Нудельман
"Окна", 26.11.2015