Наши пальцы пахнут Тьюрингом

Кто этот Тьюринг и что это за узоры? Об Алане Тьюринге совсем недавно много писала британская печать по случаю 60-летия со дня его самоубийства. Этот выдающийся аналитик компьютерных программ, один из главных участников легендарной дешифровки (в годы Второй мировой войны) важнейшего нацистского кода «Энигма», вскоре после войны занялся входившей тогда в моду биологией, а конкретней - эмбриологией, и задался целью доказать, что для объяснения некоторых особенностей роста клеток эмбриона достаточно простейшей биохимии. Тьюринг предложил действительно простейшую модель, которая многое объясняла - как оказалось, даже больше, чем он надеялся. Но ему этого не суждено было узнать, так как в 1952 году он был арестован как гомосексуалист (стояли такие идиллические времена, когда в Англии это являлось уголовным преступлением) и приговорен к химической кастрации. Прожив два года, Тьюринг в конце концов покончил с собой, и по случаю 60-й годовщины этого печального события британские власти перед ним посмертно извинились. А его модель была надолго забыта, пока лет 50 спустя не стала вдруг раз за разом подтверждаться.

В чем же состоит модель? Тьюринг математически рассчитал, что будет, если в некотором замкнутом объеме имеются молекулы двух веществ - активатора А и ингибитора (подавителя) П. Они могут производиться в любой точке объема. При этом молекулы активатора, появляясь на свет, действуют на свой же источник, активируя его работу, то есть усиливают свое производство, а кроме того, активируют также производство ингибитора (то есть чем больше А, тем больше П). Однако неблагодарный ингибитор, наоборот, подавляет производство активатора (то есть чем больше П, тем меньше А). Это забавное взаимодействие Тьюринг назвал реакцией. А поскольку он допустил также, что продукты этой реакции - А и П - постепенно распространяются (диффундируют) во все стороны рассматриваемого объема, то его процесс стал реактивно-диффузионным, или RD. Вот такой простой процесс и называют моделью Тьюринга.

Казалось бы, что может произвести на свет такой простой процесс? Но когда Тьюринг его математически просчитал, неожиданно оказалось, что в зависимости от условий диффузии (а также условий на границе объема) этот процесс приводит к тому, что концентрация молекул А внутри объема становится периодически меняющейся от точки к точке. Причем разных видов таких периодических узоров выявилось целых шесть. Чтобы понять, как это происходит, рассмотрим самый простой случай, когда есть только одно добавочное условие: скорость диффузии П заметно больше скорости диффузии А.

Представим себе, что в начальный момент в некоторой точке объема концентрация молекул А стала случайно чуть выше средней в окружающих участках. Поскольку А сам активирует свое производство, этот случайный максимум будет расти и дальше. А поскольку А активирует также производство П, то и концентрация П в этой точке тоже начнет расти, и оба вида молекул начнут диффундировать в окружающую среду. Но поскольку П движется туда быстрее, чем А, то молекулы П придут в окружающие участки раньше, чем молекулы А, и начнут там подавлять производство А. В результате концентрация А в окружающих участках упадет ниже средней. Это вызовет уменьшение производства П в еще более широком участке. Но спад П приведет к росту производства, а стало быть, и концентрации А в этих соседних участках, и там появятся свои максимумы А. И поскольку этот процесс будет продолжаться, то в конце концов во всем объеме установятся некие «стоячие волны» концентрации веществ А и П. Это и будет простейший периодический узор.

Понятно, что если эти два вида молекул управляют появлением каких-нибудь морфологических признаков, то их реакционно-диффузионное взаимодействие может привести к образованию тех или иных морфологических периодичностей. Поэтому сам Тьюринг назвал такие молекулы морфогенами. Реальное существование морфогенов в живой природе впервые доказали немецкие ученые из института Макса Планка во Фрайбурге. В статье, опубликованной в 2006 году в журнале Science, они сообщили, что специфическое периодическое чередование кожных фолликул управляется работой двух сигнальных молекул - белка WNT, который играет роль активатора, стимулирующего образование фолликул в коже, и белка DKK, который играет роль ингибитора и время от времени подавляет этот процесс. В результате взаимодействия этих двух белков возникает типичный узор Тьюринга - сгущение фолликул в одних участках кожи и их разрежение в других участках. Численные данные, полученные немецкими учеными в опытах на мышах, тоже идеально совпали с выводами из уравнений Тьюринга.

Так было впервые показано значение работы Тьюринга для биологии. Другое замечательное доказательство этого дала опубликованная в октябре 2011 года в том же журнале Science работа 15 китайских ученых из Гонконга, Германии, США под названием «Последовательное образование регулярной полосатости в растущей колонии бактерий». Китайские ученые проверяли предсказания Тьюринга на колонии бактерий Escherichia coli - кишечной палочки. Предварительно они встроили во все эти бактерии ген А, который реагирует на некую молекулу Х. Его реакция состоит в том, что с приходом этой молекулы Х он увеличивает производство своего белка А, который подавляет работу гена Б (управляющего подвижностью бактерий). Стало быть, в этом эксперименте сигнальная молекула Х играет роль активатора гена А, а белок А играет роль ингибитора гена Б. Сигнальные молекулы Х может испускать каждая кишечная палочка.

Экспериментаторы создали колонию кишечных палочек на питательной среде и дали им возможность размножаться. Колония стала расти и распространяться по поверхности среды с какой-то определенной скоростью. Когда радиус колонии достиг какого-то значения R1, вокруг каждой бактерии стало так много соседок, что она начала получать от них очень много сигнальных молекул Х. Это привело к заметному повышению активности гена А. Внутри каждой бактерии появилось много белка А, и поэтому стала уменьшаться активность гена Б. А поскольку ген Б управлял подвижностью бактерий, то ослабление его работы привело к спаду этой подвижности. Бактерии начали беспорядочно расползаться, и от этого их плотность стала снижаться. Каждая бактерия стала получать все меньше сигнальных молекул Х. Когда бактерии расползлись так, что радиус колонии стал несколько больше (R2), их плотность упала настолько, что ген А перестал работать. Белок А исчез. Тогда работа гена Б восстановилась, и бактерии опять начали дружно двигаться, так что через какое-то время (на расстоянии R3) их плотность опять возросла до критической и ген А снова включился. Легко понять, что в результате такого циклического процесса должен был образоваться узор Тьюринга в виде системы четко видимых концентрических колец высокой (R1, R3 и так далее) и низкой (R2 и так далее) плотности. Именно это и наблюдали китайские исследователи.

Интересно, что этот периодически прерываемый рост колонии бактерий отдаленно напоминает собой другой, намного более важный случай роста – процесс размножения и распространения клеток эмбриона в ходе развития зародыша. Эти клетки затем объединяются в группы, которые расходятся в разных направлениях, давая начало различным тканям. Такой процесс называется эмбриональным морфогенезом. Недавно было показано, что в этом случае тоже имеет место механизм Тьюринга. Об этом сообщила статья группы ученых из Королевского колледжа в Лондоне, опубликованная в феврале 2012 года в журнале Nature Genetics. Эти ученые изучали полосатость во рту у новорожденных мышат. Дело в том, что во рту, на небе, у такого мышонка четко видны дугообразные утолщения, своего рода мостики, расположенные на равных расстояниях друг от друга, и вот теперь, в ходе детального изучения роста и развития мышиных эмбрионов, английские ученые выявили специфические молекулы-морфогены, вызывающие образование этих утолщений. Оказалось, что таких молекул две (так называемый фактор роста фибробластов FGF и еще более заковыристый Sonic Hedgehoc, сокращенно Shh, который играет важную роль в правильном расположении клеток растущего эмбриона). Исследователи показали, что эти два морфогена контролируют производство друг друга (как в рассмотренном выше примере белков А и Б), и это создает циклический процесс. Искусственно изменяя активность этих двух морфогенов, исследователи сумели изменить характер узора утолщений на небе, причем в полном соответствии с предсказаниями теории Тьюринга.

И теперь мы можем вернуться к нашим пальцам и к статье Распоповича и его коллег. Они показали (опять же на мышах), что образование пальцев происходит под воздействием того же белка WNT и другого морфогена - BNP, которые взаимодействуют по схеме Тьюринга, но через посредство третьего белка, Sox9, который, собственно, и управляет ростом пальцев на выросте тела (на будущей конечности). Когда белка WNT в каком-то месте конечности становится много, он подавляет Sox9, и там палец не растет. Но тогда в соседнем месте увеличивается концентрация BMP, это подавляет производство WNT, а когда его становится меньше, Sox9 стимулирует в этом месте рост пальца. Затем процесс повторяется: WNT снова растет, подавляя Sоx9 и образуя следующий межпальцевый промежуток, но тогда снова включается BMP, освобождая Sox9 для образования следующего пальца. Воистину пахнет Тьюрингом, еще как пахнет!

Вот только почему природа здесь считает только до пяти - этого авторы не сообщают.

Рафаил Нудельман
"Окна", 25.12.2014